CHONDROPROTEKTIVA V LÉČBĚ OSTEOARTRÓZY

Obsah:
Chondroprotektiva v léčbě osteoartrózy
Zdroj: Farmakoterapeutické informace 2004/1  

Osteoartróza (OA) je nejčastější kloubní onemocnění postihující až 15 % populace, přičemž její výskyt stoupá exponenciálně ve stáří a ve skupině nad 65 let se vyskytuje již u více než 50 % populace1/. OA má často progresivní charakter, vede k rychlému poklesu funkčních schopností, disabilitě, zhoršené kvalitě života a finálně si často vyžádá operační řešení totální náhradou kloubu. Představuje také značné náklady pro celý zdravotnický systém. Nejčastější a nejzávažnější je OA váhonosných kloubů (kolen a kyčlí). Etiopatogeneza OA není zatím zcela známá a neexistuje kauzální léčba. Pro terapii OA byly v posledních letech publikovány návody Americké koleje revmatologů (ACR) 2/ i Evropské ligy proti revmatismu (EULAR)3/. Přes jisté rozdíly lze určit základní principy. Všechny zdůrazňují nutnost komplexní léčby s individuálním přístupem ke každému pacientovi. Nefarmakologická léčba je základem léčby každého pacienta a může být doplňována farmakologickými prostředky, tak, jak jsou uvedeny v tab. č. 1. V symptomatické léčbě se doporučuje zahájit léčbu paracetamolem a nesteroidní antirevmatika (NSA) aplikovat pouze v případě nedostatečného efektu paracetamolu. Existují však údaje svědčící pro to, že u pacientů s intenzivnější bolestí a přítomným zánětem mohou být NSA i lékem první volby4/. Intraartikulární léčba kortikosteroidy je doporučována pouze u gonartrózy v přítomnosti zánětu a počet aplikací by neměl přesahovat 3 - 4 ročně. Operační léčba (totální náhrada kloubů) je doporučována u pacientů s rentgenově přítomnou OA s progredující bolestí a poklesem funkce. Co se týče chondroprotektiv je v amerických kritériích doporučovaná kyselina hyaluronová, v evropských kritériích pak jsou doporučeny kromě kyseliny hyaluronové i glukosamin sulfát, chondroitin sulfát a diacerein.

Tab. č. 1. Možnosti léčby osteoartrózy

Nefarmakologické vzdělávání pacienta
  pohybová léčba
  fyzikální léčba
  protetické a opěrné pomůcky
Farmakoterapie analgetika
  nesteroidní antirevmatika - systémová
                                       - lokální
  intraartikulární podávání kortikosteroidů
  SYSADOA - perorální
- intraartikulární
  radiosynoviortéza
Chirurgická léčba ochrana a uchování kloubního povrchu
(debridment, abraze, laváž)
  osteotomie
  parciální či totální náhrady kloubů


Výklad pojmů
Výraz chondroprotektiva byl zaveden zhruba před 40 lety. V té době do skupiny chondroprotektiv patřily Rumalon a Arteparon. Chondroprotektivní účinek se nikdy nepodařilo vědecky prokázat a oba preparáty byly staženy z výroby5,6/. Na začátku 90. let pak vědecká skupina Světové revmatologické ligy (ILAR) dospěla k názoru, že není k dispozici žádný preparát s chondroprotektivními účinky. Navrhla novou terminologii léků u osteoartrózy a zároveň publikovala definice a kritéria pro testování jednotlivých skupin léků7/. Byl navržen termín pomalu působící léky u OA (slow acting drugs in OA - SADOA), které se dále dělí na léky s pouze symptomatickým účinkem - tzv. SYSADOA (symptomatic slow acting drugs in OA) a na léky s chorobu modifikujícím účinkem (DMOADs - Disease modifying drugs of OA). Bylo také definováno, jakým způsobem musí být tyto léky zkoušeny, aby mohly být zařazeny do této skupiny.
SYSADOA jsou tedy definována jako léky, které snižují bolest a zlepšují funkci u nemocných s OA, přičemž jejich nástup účinku je většinou opožděný, ale přetrvává nejméně po 2 - 3 měsíce po jejich vysazení (tzv. carry-over efekt). Účinnost SYSADOA je tedy nutné prokázat v randomizované kontrolované studii v trvání nejméně 6 měsíců při použití standardních ukazatelů účinnosti. DMOADs jsou definovány jako léky, které působí preventivně, nebo zpomalují či zcela zastavují rentgenologickou progresi OA. Při průkazu chorobu (strukturu) modifikujícího účinku tedy musí být zařazeny metody, schopné hodnotit strukturální progresi OA. Za jedinou validovanou metodu lze v dané chvíli doporučit plochý rentgenový snímek, provedený maximálně standardizovanou metodikou a měření šířky kloubní štěrbiny po digitalizaci počítačem. Doporučuje se používat semiflekční postavení pacienta při snímkování, na rozdíl od dříve používané plné extenze8/. Magnetická rezonance zatím není dostatečně validována pro použití v dlouhodobých studiích, ale nové modifikace MRI schopné měřit objem chrupavky se zdají být velmi perspektivní9/. Kritéria pro SYSADOA splňují preparáty uvedené v tabulce č. 2.

Tab. č. 2. Symptomaticky pomalu působící léky u OA (SYSADOA)

Generický název název přípravku léková forma
chondroitin sulfát Condrosulf cps, gra, tbl obd
  Condral cps, gra
glukosamin sulfát Dona plv sol por, i.m. inj
kyselina hyaluronová Monovics  intraartikulární inj
  Durolane intraartikulární inj
  Synvisc intraartikulární inj
diacerein Artrodar cps

Glukosamin
V Evropě se používá především ve formě glukosamin sulfátu (GS), v USA ve formě glukosamin hydrochloridu. GS je derivát přirozeně se vyskytujícího aminomonosacharidu glukosaminu. Jde o chemicky definovanou čistou substanci o malé molekulové hmotnost 456 Da. Exogenně podávaný GS je základním substrátem pro biosyntézu proteoglykanů chondrocyty. GS stimuluje in vitro chondrocyty k syntéze proteoglykanů10/ a zvyšuje genovou expresi agrekanu a perlecanu11/. Kromě toho má antikatabolické účinky, když inhibuje metaloproteinázy (MMP), fosfolipázu a agrekanázu12/. Kromě přímého vlivu na chondrocyty má však i vlastní protizánětlivé účinky nezasahující do metabolismu kyseliny arachidonové13/. Na experimentálních zvířecích modelech je GS schopen zpomalovat rozvoj OA14/. Glukosamin sulfát byl rozsáhle testován v klinických studiích, do kterých bylo zařazeno přes 9 000 pacientů. Studie byly placebem kontrolované v délce 4 týdnů - 3 let. Metaanalýza studií vyzněla příznivě pro GS, tzn. že byl podán důkaz o účinnosti GS I.A dle pravidel „Medicíny založené na důkazech“ 15/. Rovněž nová Doporučení „Evropské ligy proti revmatizmu“ (EULAR) hodnotí studie s GS pozitivně16/. Nástup účinku je oproti NSA mírně opožděný (2 - 4 týdny), efekt však přetrvává i po skončení léčby. Starší práce doporučovaly cyklické podávání GS (2 - 3 měsíce, pak stejně dlouhá pauza), novější práce se zabývaly podáváním dlouhodobým. Byly publikovány 2 zásadní prospektivní placebem kontrolované studie v délce tří let, které potvrdily tzv. strukturu modifikující efekt GS, když došlo k menší rentgenové progresi OA17,18/. GS má tedy nejvíce údajů o tom, že může být prvním DMOADs - jinými slovy též chondroprotektivním lékem. Uvedené 2 studie, přestože byly obě publikovány ve špičkových časopisech, jsou však kritizovány pro použitou metodiku měření rentgenové progrese a bude nutné provést další konfirmační studii za použití současně doporučovaných zobrazovacích technik. Glukosamin sulfát je registrován jako lék ve většině evropských zemí. Ve Spojených státech však je GS veden jako nutriční doplněk. Vyrábí ho desítky firem a je též dovážen do České republiky . Existuje ve formě sulfátu a hydrochloridu, přičemž dávky kolísají. Někdy je též kombinován s chondroitin sulfátem. O účinnosti všech těchto preparátů neexistují žádné kvalitní publikované studie. Doporučované dávkování GS je 1 500 mg denně. K symptomatickému efektu je postačující intermitentní podávání, strukturu modifikující efekt byl prokázán při dlouhodobém kontinuálním podávání. Závažné nežádoucí účinky po GS nebyly nikdy pozorovány. Výskyt nezávažných nežádoucích účinků nebyl nikdy častější než po placebu.

Chondroitin sulfát
Chondroitin sulfát (CS) je sulfatovaný glykosaminoglykan, polymer disacharidových jednotek složených z N-acetyl D-galaktosaminu a kyseliny D-glukuronové. Většina N-acetyl-D galaktosaminových zbytků je sulfátována v poloze 4 nebo 6. Chondroitin sulfát (CS/4, CS/6) se rychle, ale poměrně málo vstřebává s biologickou dostupností pod 10 %. V experimentálních studiích je pak pomocí scintigrafických metod prokazatelný vysoký tropismus pro chrupavku19/. Podle studií in vitro může CS redukovat kolagenolytickou aktivitu a potencovat syntézu proteoglykanů20/. Byl prokázán i efekt inhibující vývoj apoptózy u zvířecích chondrocytů21/. Kromě toho byl prokázán i protizánětlivý účinek CS. Dochází k ovlivnění chemotaxe, fagocytózy, migrace buněk a uvolňování lysozomálních enzymů na klasických modelech zánětu22/. Byla provedena řada klinických studií, které byly publikovány. Pozitivně vyzněla i jejich metaanalýza15/. Rovněž komise EULAR ve svých nových „Doporučeních“ akceptuje CS jako účinný léky u osteoartrózy16/. Byly provedeny i studie, které zkoumaly potenciální strukturu modifikující efekt CS. Verbruggen provedl prospektivní studii v délce 3 let u OA rukou, kde pozoroval po aplikaci CS méně často přechod do vyšší stádií OA23/. V jedné studii byl pozorován určitý zpomalující efekt na šířku kloubní štěrbiny u gonartrózy, ale počet pacientů ve studii byl malý. Je nutné provést další práce24/. Optimální denní dávka byla prokázána 800 mg25/. Léčba CS je naprosto bezpečná a počet nežádoucích účinků ve studiích není častější než po placebu.

Kyselina hyaluronová
Kyselina hyaluronová (KH) je nesulfatovaný glykosaminoglykan, polymer disacharidových jednotek složených z N-acetyl-D-glukosaminu a kyseliny D-glukuronové, který se nachází v řadě tkání, ale zvláště ve tkáních pojivových. KH tvoří hlavní součást synoviální tekutiny v extracelulární matrix chrupavky (ECM), je účastna na agregaci proteoglykanových monomerů. KH má zásadní roli v zachování strukturální a funkční integrity ECM a dalších biologických tekutin. KH má důležitou úlohu v homeostáze vody v pojivových tkáních26/. Viskoelastická funkce synoviální tekutiny je přímo úměrná koncentraci KH. U OA koncentrace a molekulová hmotnost KH klesají. Byla tedy formulována představa, že aplikace exogenní KH bude normalizovat reologické vlastnosti synoviální tekutiny a byl použit výraz viskosuplementace27/. Poločas exogenní KH po aplikaci do kloubu je však relativně krátký (asi 17 hodin, v případě zánětu pouze 10 - 12 hodin). Proto se hledal ještě jiný mechanismus účinku KH, který by vysvětloval její dlouhodobý účinek. Bylo zjištěno, že exogenní KH se váže na receptory na řadě buněk (chondrocyty, synoviocyty, leukocyty) a má mnoho jiných funkcí: vazbou na zánětlivé buňky snižuje jejich aktivitu28/, redukuje množství zánětlivých mediátorů29/, inaktivuje volné kyslíkové radikály30/. Vazbou na chondrocyty působí preventivně proti degeneraci chrupavky31/. Chondrocyty stimuluje k sekreci endogenní KH. Možný je přímý vliv na volná nervová zakončení.
Kyselina hyaluronová pro terapeutickou aplikaci je u nás dostupná ve 2 formách. Jednak ve formě nativní KH o nižší molekulové hmotnosti 500 - 730 kDa (Hyalgan), jednak ve formě hylanu G-F 20 (Synvisc), který má díky chemické modifikaci příčnými vazbami (cross-links) molekulovou hmotnost více než 6 mil. Zatímco Hyalgan má kromě funkce biochemické a viskosuplementační i řadu aktivit farmakologických (viz výše) u vysokomolekulárního Synviscu se předpokládá pouze funkce biochemická a viskosuplementační. Na druhé straně má Synvisc delší biologický poločas v kloubu a proto i snad protrahovanější efekt. V Evropě je většinou Hyalgan registrován jako lék a Synvisc jako zdravotnický prostředek (stejně tak v ČR), v USA jsou obě formy vedeny jako zdravotnický prostředek.
Hyalgan byl zkoušen v řadě studií. Většina randomizovaných studií (6 z 8) ukázala větší efekt oproti placebu32/. Efekt na bolest je oproti kortikosteroidům mírně opožděný, ale přetrvává po delší dobu po ukončení léčby. K docílení optimálního efektu je třeba u Hyalganu 5 injekcí i.a. v týdenních intervalech33/, u Synviscu je optimální počet injekcí 3. Kromě symptomatického účinku bylo zkoumáno, zda-li nemá HK též strukturu modifikující efekt. Tyto studie byly provedeny především s Hyalganem. V randomizované, kontrolované studii v délce 1 roku byla pacientům podáván Hyalgan 3x 3 inj. i.a. nebo placebo. Při artroskopickém hodnocení chrupavek byla zjištěna menší progrese chrupavčitých změn ve skupině léčené Hyalganem oproti placebu34/. Menší strukturální změny chrupavky po HK než po placebu hodnocené artroskopicky i histologicky byly zjištěny v italské studii, která byla zaslepena pro artroskopistu a histologa, nikoliv pro klinika35/. Rentgenologická progrese gonartrózy byla hodnocena v prospektivní dvojslepé randomizované studii v Británii36/. Menší rentgenová progrese byla patrná ve skupině pacientů léčených Hyalganem oproti placebu pouze u pacientů s iniciálně širší štěrbinou než 4,6 mm. Tyto artroskopické, histologické, klinické i rentgenové údaje by mohly svědčit pro možný strukturální efekt HK, ale k definitivnímu průkazu je třeba dalších studií.
Dostupná data ukazují, že intraartikulární léčba HK je dobře tolerována s mírným výskytem nežádoucích účinků. Lokální reakce se objevují ve 2 - 4 %, což je obdobné jako po aplikaci placeba. Lokální reakce mohou spočívat v kloubní bolesti, otoku nebo výpotku, ale tyto reakce jsou obvykle benigní a krátkodobé a zhojí se bez následků. Riziko této reakce se snižuje, když se nejprve aspiruje výpotek, což potvrzuje správnou lokalizaci injekce. Po Synviscu bylo zaznamenáno několik závažnějších zánětlivých reakcí37/. Tyto zánětlivé reakce byly protrahovanější (až 3 týdny). Výpotky kloubní byly zánětlivé (5 - 75.0 x 109/L leukocytů). Reakce na krystaly a kultivace byly negativní. Je u nich předpokládán autoimunitní mechanismus. Intraartikulární léčba HK je indikována u pacientů, kteří mají nedostatečný efekt basálního léčebného programu sestávajícího se z nefarmakologické léčby a aplikace analgetik a NSA. Především výrazná intolerance NSA může být důležitým motivačním faktorem této léčby.

Diacerein
Diacerein je výtažek z rebarbory a chemicky jde o derivát anthracenkarboxylové kyseliny. Diacerein a jeho aktivní metabolit rhein inhibuje syntézu interleukinu 1, což je pravděpodobně nejdůležitější mediátor s aktivní účastí na destrukci kloubní chrupavky38/, který stimuluje proteolytické enzymy (např. metaloproteinázy) a naopak tlumí anabolické funkce. Diacerein byl zkoušen v klinických dvojslepých studiích oproti různým nesteroidním antirevmatikům (diklofenaku, ibuprofenu, naproxenu). Např. ve studii, kde byl použit jako referenční přípravek naproxen, vykazoval diacerein klasický profil účinku jako ostatní SYSADOA. Nástup účinku NSA byl podstatně rychlejší než diacereinu, ale na konci studie po 2 měsících již byl efekt diacereinu a NSA identický. Po dalších 2 měsících (po skončení léčby) efekt diacereinu přetrvával, zatímco pacienti původně na NSA exacerbovali. Diacerein byl zkoušen ve smyslu jeho potenciálních strukturu modifikujících účinků. Přes 500 pacientů s OA kyčelních kloubů bylo zařazeno do 3leté prospektivní studie a randomizováno do skupiny léčené diacereinem nebo placebem. Ve skupině léčené diacereinem byla menší rentgenová progrese (0,18 o 0,23 mm, p = 0,042). Počet pacientů, kteří museli být operováni, byl ve skupině léčené diacereinem rovněž nižší39/. Výsledky této studie bude nutno ověřit dalšími projekty za užití modernější zobrazovací techniky.
Diacerein je lék bezpečný a nebyly popsány žádné závažné nežádoucí účinky. Při léčbě diacereinem se mohou vyskytovat průjmy (25 - 35 %). U části pacientů nelze hovořit o klasických průjmech - spíše o zvýšení počtu stolic (o 1 - 2 denně) a změně konzistence a zápachu stolice. Tato fakta je vhodné pacientovi po nasazení léčby sdělit. K přerušení léčby tyto symptomy vedou podstatně méně často (v 5 - 10 %).

Chondroprotektiva budoucnosti
Kandidátů na možný chondroprotektivní vliv je dlouhá řada a hlavní představitelé jsou uvedeni v tab. č. 3. Vývoj každého takového preparátu je nesmírně obtížný, zdlouhavý a nákladný. Zahrnuje v sobě in vitro testy na buněčných kulturách či chrupavkových explantátech, testování na zvířecích (experimentálních) modelech OA a nakonec úkol nejdůležitější - průkaz v klinické studii, která musí být nejméně dvouletá, nebo lépe ještě delší. Nejsme si zatím ani jisti, která z morfologických metodik je pro hodnocení progrese OA nejvhodnější. Jinými slovy nevíme, zda-li nemáme zatím optimální molekulu s chondroprotektivními účinky, či metodu k průkazu jejich účinnosti (nebo chybí-li nám oboje). Nicméně několik dokončených studií přineslo slibné výsledky a potvrdilo, že takovéto studie jsou proveditelné. V současné době probíhají některé další studie, kde jako primární kritérium je hodnocení struktury. Jde o nezávislou studii hodnotící efekt GS a CS a jejich kombinace v USA, dále multicentrická studie s více než 2 500 pacienty s risedronátem, a dále menší studie s tetracyklinem a v publikačním řízení je další studie s chondroitin sulfátem. Další pochopení etiopatogeneze OA identifikuje další možné cíle a přinese i nové léky, včetně genetické léčby.

Tab. č. 3. Potenciální chondroprotektivní léky

Sulfatované glykosaminoglykany glukosamin sulfát
  chondroitin sulfát
Nesulfatované glykosaminoglykany kyselina hyaluronová
Protizánětlivé léky nesteroidní antirevmatika/
  COX-2 blokátory
  kortikosteroidy
Kostně aktivní léky bisfosfonáty
Cytokiny blokující léky IL-1 ra (anakinra)
  ICE inhibitory (pralnacasan)
Další inhibitory iNOS
  duální inhibitory COX/LOX
  inhibitory enzymů metaloproiteináz
  tetracykliny


Závěr
Počet lidí nad 50 let se v následujících 30 letech zdvojnásobí a stejně vzroste i počet pacientů, kteří budou mít OA, budou špatně chodit i žít a budou vyžadovat operační zákrok. V této souvislosti se hovoří o onemocnění pohybového aparátu jako o epidemii 21. století. Je proto jisté, že vývoj chondroprotektivního léku, které bude jednoznačně a významně zpomalovat či zastavovat progresi OA, je jednou z nejdůležitějších výzkumných priorit medicíny současnosti.

Literatura
1. Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC a spol. Estimates of t he prevalence of arthritis and selected musculosceletal diso rders in the United States. Arthritis Rheum 1998; 41: 778-99 .
2. ACR subcommittee on osteoarthritis guidelines: Recommenda tions for the medical managment of osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis Rheum 2000; 43: 1905-1915.
3. EULAR recommendations for the managment of knee osteoarth ritis: report of the task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials ( ESCISIT). Ann Rheum Dis 2000; 59: 936-944.
4. Pincus T, Koch GG, Sakta T a spol. A randomized, double b lind, crossover clinical trial of diclofenac plus misoprostol versus acetaminophen in patients with osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis Rheum 2001; 14: 1587-98.
5. Pavelka K, Gatterová J, Gollerová J a spol. A 5 years con trolled, double blind study of glycosaminoglycan polysulphur ic acid complex (RumalonŇ) as a structure modifying therapy i n osteoarthritis of the hip and knee. Osteoarthritis Cartilag e 2000; 8: 335-342.
6. Pavelka K, Sedláčková M, Gatterová J a spol. Glycosamino glycan polysulfuric acid (GAGPS) in osteoarthritis of the kne e. Osteoarthritis Cartilage 1995; 3: 15-23.
7. Lequesne M. Guidelines for testing slow acting drugs in o steoarthritis (SADOA). In: Proceedings of XVII. ILAR Congress of Rheumatology. Rev. Esp. Rheumatol 1993; 20(suppl 1): 220-2 21.
8. Piperno M, Hellio M-P, Conrozier T a spol. Quantitative e valuation of joint space width in femorotibial osteoarthritis : comparison of three radiographic views. Osteoarthritis Cart . 1998; 6: 252-269.
9. Eckstein F, Müller S, Faber SC a spol. Side differences o f knee joint cartilage volume, thickness and surface area, an d correlation with lower limb dominance - an MRI - based stu dy. Osteoarthritis Cart 2002; 10: 914-921.
10. Bassler G, Rovatti L, Franakimont P a spol. Stimulation o f proteoglycan production by glucosamine sulfate in chondrocy tes isolated from human osteoarthritis articular cartilage in vitro. Osteoarthritis Cart 1998; 6: 427-428.
11. Jimenez S, Dodge GR. The effects of glucosamin sulfate on human chondrocyte gene expression. Osteoarthritic Cartilage 1 997; 5: 72.
12. Dodge GR, Hwakins DF, Jimenez SA a spol. Modulation of ag grecan, MMP-1 and MMP-3 production of GS in cultured human os teoarthritis articular chondrocytes. Arthritis Rheum 1999; 42 : 253.
13. Setnikar I, Cereda R, Pacini MA a spol. Antireactive prop erties of glucosamin sulfate. Arzneimittelforschung 1991; 41 : 157-161.
14. Conrozier T, Mathieu P, Piperno M a spol. Glucosamine sul fate significantly reduced cartilage destruction in a rabitt model of osteoarthritis. Arthritis Rheum 1998; 41-47.
15. McAlindon. Glucosamine for osteoarthritis: down a new era ? Lancet, 357: 247.
16. EULAR Recommendations 2003: An evidence based medicine ap proach to the managment of knee osteoarthritis. Report of Tas k Force of ESCISIT. Ann Rheum Dis 2003; in print.
17. Reginster Y, Derosing R, Rovatti L a spol. Long-term eff ect of glucosamin sulfate on osteoarthritis progression: a ra ndomized, placebo-controlled trial. Lancet, 2001; 357: 251-25 6.
18. Pavelka K, Gatterová J, Olejárová M. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis. Arch Int er Med 2002, 162: 2113-23.
19. Ronca F, Palmiezzi L, Panninei P a spol. Anti-inflammator y activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage 1 998; 6(suppl): 114-21.
20. Bassler G, Combal J, Bougaret S a spol. Effects of chondr oitin sulfate and interleukin 1b on human articular chondrocy tes cultivated in clusters. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 : 196-204.
21. Revelliere D, Mentz F, Merle-Beral H a spol. Protective e ffect of CS 4,6 sulfate on apoptosis of rabitt articular chon drocytes: preliminary results. Litera Rheumatologica 1999; EU LAR Publishers, Zürich, s. 15-20.
22. Uebelhart D, Thoman EJM, Zhang J a spol. Protective effec t of exogenous chondroitin 4,6 sulfate in the acute degradati on of articular cartilage in the rabitt. Osteoarthritis Cart ilage 1998; 6:(suppl A): 6-13.
23. Verbruggen G, Veys EM. Influence of chondroitin 4,6 sulfa te on finger osteoarthritis in a double-blind, controlled stu dy versus placebo. Litera Rheumatologica 1999; EULAR, Zürich 43-47.
24. Uebelhardt D, Thonar JMA, Delmas D. Effects of chondroiti n sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarthritis Cartilage; 6(suppl A): 39-46.
25. Pavelka K, Manopulo R, Brasil L a spol. Double blind, dos e-effect study of oral chondroitin 4,6 sulfate 1200 mg, 800 m g, 200 mg and placebo in the treatment of knee osteoarthritis . Litera Rheumatologica 1999; EULAR Publishers, Zürich, s. 21- 30.
26. Fraser JRE, Laurent TC, Laurent CBG. Hyaluronan: its natu re, distribution, functions and turnover. J Intern Med 1997; 242: 27-33.
27. Balasz EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: a new konc enpt in the treatment of OA. J Rheumatol 1993; 20 (Suppl 39) : 3-9.
28. Jalenti A, Di Rosa M. Hyaluronic acid modulates acute an d chronic inflammation. Agent Actions 1994; 43: 44-47.
29. Punzi L et al. The influence od intra-articular hyaluroni c acid on PGE2 and cAMP of synovial fluid. Clin Exp Rheumatol 1989; 7: 247-250.
30. Presti D, Scott JE. Hyaluronan medicated protective effec t against cell damage caused by enzymatically produced radica ls vs dependent on hyaluronan molecular mass. Cell Bioden Fu nction 1994; 12: 281-88.
31. Craemer P et al. Intra-articular hyaluronic acid in OA of the knee: an investigation of mechanism of action. Oteoarthri tis Cartilage 1994; 2: 1133-1140.
32. Hochberg MC. Role of intraarticular hyaluronic acid prep arations in medicinal manegment of osteoarthritis of the knee . Sem Arthritis Rheum 2000; 30: 2-10.
33. Carraba M, Paresce E, Angelin M a spol. The safety and ef ficacy of different dose schedules of hyaluronic acid in the treatment of painful osteoarthritis of the knee with joint ef fusion. Eur J Rheumatol Inflamm 1995; 15: 25-31.
34. Listraat V, Ayral X, Patarnalo T a spol. Arthroscopic eva luation of potential structure modifying activity of hyaluron an (Hyalgan) in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Ca rtilage 1997; 5: 153-160.
35. Frizziero L, Govon E, Bacclini P. Intra-articular hyaluro nic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee. Clin ical and morphological study. Clin Exp Rheumatol 1998; 441-49 .
36. Jubb RW, Piva S, Beinat L a spol. Structure modification in osteoarthritis with intra-articular sodium hyaluronate of mol. 500 - 730 KDA. Ann Rheum Dis 2001; 60 (suppl 1): 46.
37. Puttick MPE, Wade JP, Chalmers A a spol. Acute local rea ctions after intra-articular hylan for osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1995; 22: 1311-1314.
38. Martel-Pelletier J, Mineau F, Jolicoeur FC a spol. In vit ro effects of diacerhein and rhein on interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha systems in human osteoarthritis and syn ovium.J Rheumatol 1998; 25: 753-762.
39. Dougados M, Nguyen M, Berdah L a spol. Evaluation of the structure-Modifying effect of diacerhein in hip OA. Arthritis Rheum 2001; 44: 2539-2547.